疟疾药物可能有助于预防遗传性听力丧失

除了蚊子在你的耳朵周围翩翩起舞时发出的令人畏缩的声音,寻找他们的下一餐,我们通常不会想到同一科学界的疟疾和听力损失。现在,凯斯西储大学(CWRU)医学院的研究人员有了新的证据,可能只是将这两个研究学科的维恩图更紧密地联系在一起。使用斑马鱼模型,研究人员发现抗疟药物青蒿素可能有助于预防与某些类型的遗传性听力损失相关的听力损失。

疟疾药物可能有助于预防遗传性听力丧失

最近在PNAS上通过一篇名为“非常规分泌途径激活恢复USH3A模型中的毛细胞机械转导”的文章发表了新研究的结果 -显示青蒿素可以帮助内耳的感觉细胞识别并将一种必需蛋白转运到专门的细胞膜上。在细胞内建立了通路。

听觉能力取决于蛋白质到达内耳感觉细胞的外膜。但在某些类型的遗传性听力损失中,蛋白质的突变会阻止它到达这些膜。内耳的感觉细胞在表面上以毛状突起标记,为它们赢得了“毛细胞”的绰号。毛细胞将声音和运动引起的振动转换成电信号,通过神经传递并在大脑中转化为用于听觉和平衡的信息。

蛋白质 - clarin1-的突变形式使毛细胞无法识别并将其转运到使用细胞内典型途径的听觉必需的膜上。相反,大多数突变体clarin1蛋白被困在毛细胞内,在那里它们无效并且对细胞存活有害。在Usher综合征患者中可能发生错误的clarin1分泌,这是一种常见的听力和视力丧失的遗传原因。

令人惊讶的是,研究小组发现,青蒿素能够恢复内耳感觉细胞的功能,从而恢复斑马鱼的听觉和平衡,这种斑马鱼经过基因工程设计,具有人体必需的听觉蛋白质。

“我们知道突变蛋白很大程度上无法到达细胞膜,除了这种突变的患者是天生的听力,”高级研究调查员Kumar Alagramam博士解释说,研究和教育主席,CWRU副教授。“这向我们表明,不知何故,至少有一小部分突变蛋白必须进入内耳的细胞膜。”

Alagramam的团队搜索了任何不寻常的分泌途径突变体clarin1可以采取到毛细胞膜。“如果我们能够理解人类clarin1突变蛋白如何被转运到膜上,那么我们就可以在治疗上利用这种机制,”他指出。

在目前的研究中,该团队创建了几种新的斑马鱼模型。他们将编码斑马鱼clarin1的基因与人类版本交换 - 正常的clarin1或clarin1含有在人类中发现的具有Usher综合征类型的突变,这可能导致严重的听力损失。

“使用这些'人源化'鱼类模型,我们能够研究正常clarin1的功能,更重要的是,它突变体对应物的功能后果,”Alagramam评论道。“据我们所知,这是第一次以这种方式检查参与听力损失的人类蛋白质。”

有趣的是,斑马鱼有助于研究听力。它们的幼虫是透明的,可以很容易地监测内耳细胞的形状和功能。他们的基因也几乎与人类相同 - 特别是当它涉及作为听觉基础的基因时。用人类clarin1代替斑马鱼clarin1使得模型更加精确。

研究人员通过使用荧光标记来追踪通过斑马鱼毛细胞移动的人类clarin1,发现了他们寻找的非常规细胞分泌途径。突变的clarin1利用细胞内的蛋白质和运输机制进入细胞膜,通常保留用于在某些细胞区室中“卡住”的错误折叠蛋白质。

“据我们所知,这是第一次与非传统细胞分泌途径相关的人类突变蛋白与听力损失有关,”Alagramam说。“这种机制可能会揭示与其他突变膜蛋白相关的听力损失过程。”

该研究表明,大多数突变体clarin1被困在细胞内的细胞管网络中,类似于楼梯和走廊,帮助蛋白质(包括clarin1)从一个地方到另一个地方。Alagramam团队推测,从该管状网络释放突变蛋白将是治疗和测试两种针对它的药物:毒胡萝卜素(一种抗癌药物)和青蒿素(一种抗疟疾药物)。

这些药物确实使斑马鱼幼虫能够释放出被捕获的蛋白质并且在膜中具有更高的clarin1水平,但青蒿素在两者中更有效。该药物不仅有助于突变体clarin1到达膜,听力和平衡功能在用抗疟药物治疗的斑马鱼中比未处理的鱼更好地保存。

在斑马鱼中,生存取决于正常的游泳行为,而游泳行为又取决于平衡和检测水运动的能力,这两者都与毛细胞功能有关。表达突变体clarin1的斑马鱼的存活率在青蒿素处理后从5%跃升至45%。

“我们的报告强调了青蒿素减轻由clarin1突变引起的听力和视力丧失的潜力,”Alagramam总结道。“这可能是一种可重复使用的药物,具有安全性,可以治疗亚瑟综合征患者。”