这款抗癌新药不但抑制血管增生 还有更重要的抗癌机制

Cediranib是阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的一款VEGF受体抑制剂,然而近日耶鲁大学(Yale University)癌症中心的研究人员发现,这款在研抗癌药还有另外一个重要功能:它能够影响肿瘤细胞修复DNA损伤的能力,与PARP抑制剂联用,可能达到更好的抗癌效果。这项研究发表在最新的Science Translational Medicine上。

在最近的一项2期临床试验中,cediranib与PARP抑制剂olaparib联用,治疗复发性卵巢癌患者。试验结果表明,cediranib和olaparib联用,不但对携带BRCA基因突变的患者产生良好疗效,也提高了不携带BRCA基因突变的患者的无进展生存期(PFS)。

Olaparib是第一款获批的PARP抑制剂,它是基于“合成致死”原则开发的抗癌药物。通常,olaparib只会在携带BRCA基因突变的患者中起作用。这一试验结果让研究人员开始寻找cediranib和olaparib组合疗法提高患者PFS的原因。

最初他们以为,组合疗法的效果是由于cediranib抑制血管增生的后果。然而进一步研究发现,cediranib除了能够抑制血管增生以外,还能够通过抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的功能,抑制BRCA1/2和RAD51基因的表达。而这些基因在介导同源重组DNA修复方面具有重要作用。这意味着cediranib可以通过抑制同源重组DNA修复机制,让肿瘤对olaparib更为敏感。

▲在小鼠肿瘤模型中,cediranib和olaparib构成的组合疗法显著缩小肿瘤大小,提高小鼠生存期(图片来源:参考资料[1])

更为可喜的是,在小鼠肿瘤模型中,cediranib导致的基因表达下调只出现在肿瘤细胞中,而不出现在小鼠骨髓中。这增强了cediranib和olaparib组合疗法的安全性。

“使用cediranib帮助抑制肿瘤细胞的DNA修复能力可能对依靠这一信号通路的多种癌症有效,”这项研究的第一作者,耶鲁大学的博士生Alanna Kaplan女士说。研究人员现在的目标是研究这一“合成致死“组合疗法能否扩展到用于治疗其它类型的癌症。

参考资料:

[1] Kaplan et al, (2019). Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4508

[2] Yale study identifies how cancer drug inhibits DNA repair in cancer cells. Retrieved May 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/yu-ysi051419.php