2019年4月药物研发动态盘点

中文翻译:阿栗博士

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肿瘤

2019年4月25日,中国科学家发表BTK抑制剂专利

2019年4月17日,2019年4月17日,BP-1003在胰腺导管腺癌的异种移植模型中显示有效

2019年4月12日,武田发现新的低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂

肿瘤免疫疗法

2019年4月23日,PD-1与CTLA-4的不同之处

2019年4月4日,分泌双特异性T细胞衔接器的CAR-T疗法能够克服胶质母细胞瘤的异质性

胃肠道疾病

2019年4月24日,武田公司发表ART-648用于治疗NASH的临床前研究数据

免疫调节剂

2019年4月10日,一款基于RNA的佐剂CV-8102与已上市狂犬疫苗联用的I期临床结果发布

感染

2019年4月24日,RO-7049389用于治疗慢性HBV感染的I期临床数据发布

代谢类疾病

2019年4月24日,帕金森药物能够抑制肥胖基因

神经系统疾病

2019年4月5日,二甲双胍在阿尔茨海默症模型中有积极作用

肿瘤

2019年4月25日,中国科学家发表BTK抑制剂专利

扬子江药业和上海海雁医药科技有限公司发表了一类1,2-二氢吡咯[3,4-c]并吡啶/嘧啶-3-酮类化合物,作为酪氨酸蛋白激酶BTK抑制剂,有望用于治疗癌症、自身免疫性疾病、过敏和炎症性疾病。

代表化合物I在LanthaScreenTR-FRET实验中能够抑制野生型BTK的活性(IC50 =48 nM),并对野生型表皮生长因子受体(EGFR)具有选择性(IC50> 10000 nM)。在HTRF实验中,化合物I能够抑制人B淋巴细胞癌Ramos细胞中的BTK在Tyr223位点上的磷酸化(IC50 = 4nm)。(详见专利WO 2019062328)。

代表化合物II在TR-FRET实验中显示能够抑制野生型BTK的活性(IC50 = 69 nM),且对野生型EGFR具有选择性(IC50 >10000 nM)。在口服30 mg/kg剂量下,化合物在ICR小鼠体内的生物利用度为79.72%,半衰期为5.93 h。(详见专利WO 2019062329)。

化合物I的结构,来自专利WO2019062328

2019年4月17日,BP-1003在胰腺导管腺癌的异种移植模型中显示有效

来自Bio-PathHoldings的研究人员发现了一种新的信号传导及转录激活因子-3(STAT3)抑制剂,一个脂质体结合的反义寡核苷酸BP-1003,并研究了该化合物对非小细胞肺癌和白血病细胞的抑制作用。作为候选化合物的BP-1003能够降低NSCLC细胞的生存能力,同时能降低白血病和淋巴瘤细胞的存活率,但不影响外周血单核细胞(PBMCs)的生存。体外活组织敏感性试验表明,18例胰腺导管腺癌(PDAC)患者来源的异种移植(PDXs)模型中,有9例的组织切片存活率显著降低了30%以上。在BP-1003单独治疗或联合吉西他滨用于PDAC PDX小鼠模型治疗的体内研究中,数据显示BP-1003在体内降低了STAT3的表达,它与吉西他滨的联合应用能使肿瘤缩小。这些临床前结果提示,BP-1003作为单药和联合用药都具有良好的体内活性,有望成为一种晚期和/或转移肿瘤的治疗新策略。目前已计划对BP-1003进行申报IND的研究。(Dai, B. et al. 110th AnnuMeet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3, Atlanta) 2019, Abst 4786)。

2019年4月12日,武田发现新的低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂

武田制药公司报道了一类N-(氰基取代苄基或吡啶甲基)-3-羟基吡啶酰胺类衍生物,作为缺氧诱导因子(HIF)脯氨酸羟化酶抑制剂,尤其是Egl9同源物1(EGLN1;PHD2)的抑制剂,有望用于治疗癌症,心血管、肾脏、肺部疾病,和代谢、血液学、肝脏疾病以及皮肤病变等。代表化合物在细胞HIF-alpha稳定试验中对PHD2酶的抑制活性为pIC50 = 8,对大鼠H9c2心肌细胞中PHD的抑制活性为pEC50= 5.8。(详见专利WO 2019060850)。

图为专利WO 2019060850中代表化合物的结构

肿瘤免疫疗法

2019年4月23日,PD-1与CTLA-4的不同之处

检查点分子程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)在T细胞的整个生命周期中都有表达,但靶向PD-1和PD-L1并不能影响T细胞的活化,这与细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)检查点阻断剂有所不同。日本德岛大学的研究人员证实,在T细胞活化阶段,抗原呈递细胞(APCs)上表达的PD-L1能够与另一种APCs表达的表面分子CD80发生顺式作用。这种顺式作用在T细胞活化的早期破坏了PD-L1与PD-1的结合,从而抑制了T细胞的活性。作者写道:“在没有PD-L1与CD80顺式作用的敲入小鼠中,PD-1能够大大削弱肿瘤免疫和自身免疫反应。因此,靶向PD-L1/CD80顺式作用的治疗策略,可能为癌症、自身免疫性疾病和慢性炎症的治疗提供新的思路。”(Sugiura, D. et al.Science 2019, Advanced publication) 。

2019年4月4日,分泌双特异性T细胞衔接器的CAR-T疗法能够克服胶质母细胞瘤的异质性