血管健康日 你需要了解的降脂疗法发展史

为呼吁人们重视血管健康,警惕动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),5月18日被设立为“全国血管健康日”。血管是人体重要的“运输通道”,但血液中有个危险因子,俗称“坏”胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇,LDL-C),它会导致动脉粥样硬化斑块,日积月累堵住血液流动的关键通道,触发冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而栗的心血管事件,威胁生命。

面对给血管“添堵”的LDL-C,有哪些降脂药物相继问市,让患者看到血脂达标、降低心血管疾病风险的希望?一起沿着“坏”胆固醇被发现的历史轨迹,盘点那些守护血管健康的“卫士”。

由“坏”胆固醇引发的降脂江湖

早在20世纪60年代,科研人员提出了“没有胆固醇就没有动脉粥样硬化”的理论1。1985年生物化学家们发现了危险因子LDL颗粒(低密度脂蛋白颗粒),在脂蛋白将脂质运送到全身发挥生理作用的过程中,部分脂质(如LDL-C)沉积在动脉壁,造成动脉粥样硬化2。而后,能让LDL颗粒水平维持在适当范围内的LDL受体(LDLR)也被发现:当血液经过肝脏时,LDLR会结合LDL颗粒,带LDL颗粒到溶酶体里降解,之后LDLR再返回细胞表面,结合更多LDL颗粒,循环往复,进而降低血浆中LDL-C的水平2。

LDLR及其再循环在血清LDL颗粒清除中发挥重要作用3

科学家们对胆固醇由浅入深的探索,并揭露了它是导致动脉粥样硬化的“始作俑者”之一。由此,“降脂江湖”中也陆续问市降脂药物,它们的药理机制直指LDL-C……

胆固醇“克星”齐集结,谱写降脂药物图鉴

问市背景:

他汀的问市,是基于羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的发现5,它当时被认定是胆固醇合成重要的限速酶之一。1978年,科学家们又证实了一种化学物质能够有效抑制HMG-CoA还原酶的活性,该化学物质就是他汀5。此等重磅发现打开了降脂药在临床广泛应用的大门。

降脂招式:

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶,减少胆固醇的合成,继而上调LDLR推动促进LDL颗粒的分解代谢,还同时可以辅助降低甘油三酯(TG)水平,轻微增加“好”胆固醇(HDL-C)的浓度6。

主要代表:

辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

他汀一问市便迅速成为市场焦点,是当时临床中对抗LDL-C,降低心血管事件的有效方式。但随着他汀在临床中扩大应用,局限性也逐渐显露7。常规剂量的他汀对LDL-C的降幅约为50%8,即便他汀剂量加倍,LDL-C水平只能再降低6%,且中国人群对高强度他汀耐受性相对差,因高剂量他汀所致的不良反应发生率高9。

他汀治疗对于部分高血脂患者来说仍存在瓶颈。在已接受他汀治疗的病患中,还有很多ASCVD高危患者的LDL-C水平不能达标10,有效控制疾病的需求亟待解决。于是临床上开始采用其他降脂手段,为降低LDL-C水平带来新的解决方案。

降脂招式:

胆固醇吸收抑制剂顾名思义,是从抑制胆固醇吸收的原理出发。它与小肠壁上的L1型尼曼匹克样蛋白1(NPC1L1)结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收12。

主要代表:

依折麦布

临床上推荐依折麦布10mg/d与常规剂量他汀联用,可进一步降低心血管事件13。然而,“他汀+依折麦布”对LDL-C的进一步降幅约为20%14,仍无法满足“LDL-C低一些更好一些”的期望15。

他汀的基石地位不可否认,而剂量翻倍产生的“6%瓶颈”和不良反应困境亟待解决。胆固醇吸收抑制剂在一定程度上提升降脂治疗,但其对LDL-C降幅有限,仍无法有效满足相当部分患者的降脂需求。

终于,一种生物降脂药物于21世纪问世,给大幅度降脂治疗、ASCVD防控带来全新解决方案,翻开血脂管理的全新篇章。