Circulation:抑制SAHH可p66shc介导的氧化应激通路诱导内皮细胞功能障碍

高水平的S-腺苷同型半胱氨酸(SAH,同型半胱氨酸的前体)与心血管疾病的风险以及动脉粥样硬化的发生发展均呈正相关。但SAH在内皮功能障碍中的作用尚不明确。


给载脂蛋白E缺陷(apoE-/-)小鼠饮食中添加SAH水解酶(SAHH)抑制剂腺苷二醛或静脉注射表达SAHH shRNA的逆转录病毒。此外,还建立杂合敲除SAHH基因(SAHH+/-)的小鼠模型,用于升高血浆SAH浓度,检测SAH在动脉内皮功能障碍中的作用。


在SAHH+/-小鼠和予以饮食处理或注射了SAHH shRNA的apoE-/-小鼠中,血浆SAH浓度升高。经乙酰胆碱治疗后,SAHH+/-小鼠或SAHH抑制的apoE-/-小鼠均表现为内皮依赖性的血管舒张受损和NO生物利用度降低;注射内皮NO合成抑制剂可完全消除上述效应。


此外,SAHH抑制可减少小鼠和人动脉内皮细胞中活性氧的产生和p66shc的表达。在高SAH小鼠中,抗氧化剂和p66shc siRNA可阻断SAHH抑制诱导的内皮细胞活性氧生成,并减轻内皮细胞舒缩反应损伤。而且,抑制SAHH可诱导p66shc基因启动子低甲基化,抑制DNA甲基转移酶1的表达。通过转染腺病毒过表达DNA甲基转移酶1可有效废除SAHH抑制诱导的p66shc表达上调。


最后,血浆SAH浓度与血流介导的p66shc基因启动子的扩增和低甲基化呈负相关,与冠心病患者和健康对照组的氧化应激水平呈正相关。


综上所述,本研究表明抑制SAHH可通过表观遗传上调p66shc介导的氧化应激通路升高血浆SAH浓度,诱导内皮细胞功能障碍;为SAH相关的内皮损伤机制的研究提供了新的分子视角。


原始出处:


Yunjun Xiao,et al. Inhibition of S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Induces Endothelial Dysfunction via Epigenetic Regulation of p66shc-Mediated Oxidative Stress Pathway. Circulation. 7 May 2019. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036336. 2019;139:2260–2277