Nature深度综述:针对最常见的血液癌症 哪些创新疗法值得关注?

根据世界癌症研究基金会(WCRF)的统计,非霍奇金淋巴瘤(NHL)是世界上最常见血液癌症,患者人数占所有癌症患者的3%。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的估计,在2019年,将有超过7.4万人确诊患上NHL,其中包括成人和儿童,而且有大约2万人会因此去世。男性一生中患上NHL的风险为1/42,女性为1/54。在世界范围内,NHL患者达到150万人。

NHL是一类淋巴肿瘤的总称,它是由于淋巴细胞癌变而导致的恶性癌症。其中B细胞淋巴瘤(BCL)占NHL的大多数(>85%),其它癌症源于T细胞或者天然杀伤细胞的癌变。NHL通常被划分为疾病进展缓慢的惰性NHL(iNHL),和疾病进展迅速的侵袭性NHL(aNHL)。滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的惰性和侵袭性淋巴瘤亚型,它们分别占NHL患者总数的1/5和1/3。

在治疗NHL的疗法多种多样,包括小分子靶向药,生物制剂和最新的癌症免疫疗法,而且在研疗法中包含了多种创新治疗模式和重磅药物。日前,《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章对治疗NHL的获批和在研疗法进行了盘点,今天,药明康德的微信团队将与读者分享这篇文章的精彩内容。

治疗NHL的获批疗法

目前治疗NHL的指南推荐使用抗CD20靶向疗法——主要是罗氏的Rituxan(rituximab)或Gazyva(obinutuzumab,只适用于治疗FL)与化疗联用,作为一线治疗选择。大多数NHL亚型患者对一线疗法的反应率很高(DLBCL 80%;FL 90%),三年无进展生存率达到70%左右。然而很多患者会出现癌症复发。对复发/难治性NHL(R/R NHL)患者的治疗仍然是一个重大挑战。通常的疗法是抗CD20抗体和更高剂量的化疗,对于那些无法耐受高剂量化疗的患者来说,使用免疫调节药物与rituximab相结合是一种治疗选择。有些患者可以通过接受自体干细胞移植来导致长期缓解。

最近,多款创新药物也获得批准治疗R/R NHL,其中包括靶向CD30的抗体偶联药物(ADC)brentuximab vedotin(Seattle Genetics);两款布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂——ibrutinib(杨森/艾伯维)和acalabrutinib(阿斯利康);三款PI3Kγ/δ抑制剂——idelalisib(吉利德科学),copanlisib(拜耳),duvelisib(Verastem Oncology)。FDA也批准默沙东的Keytruda(pembrolizumab)治疗R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

如果患者已经穷尽了这些一二线疗法,他们的治疗选择是靶向CD19的CAR-T细胞疗法,它们包括诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)和Kite Pharma的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)。

治疗NHL的在研疗法

目前有多种创新在研疗法处于后期临床开发阶段,并且表现出良好的疗效,其中包括:

▲部分处于临床后期的NHL在研疗法(数据来源:参考资料[1],药明康德制图)

安进公司的Blincyto(blinatumomab)是一款双特异性T细胞接合器,它是一种双特异性抗体,一端可以结合T细胞表面的CD3受体,另一端结合B细胞表面的CD19抗原,将T细胞拉到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。Blincyto已经获得批准治疗B细胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期临床试验中治疗R/R侵袭性B细胞NHL患者。这些患者已经接受过两轮化疗。Blinatumomab表现出69%的总缓解率(ORR),其中37%的患者达到完全缓解(CR)。

罗氏的polatuzumab vedotin是一种靶向CD79B抗原的ADC。它目前在与化疗和rituximab联用,用于治疗初治DLBCL患者。在2期临床试验中,这一组合疗法表现出卓越的疗效,与活性对照组相比,将polatuzumab vedotin加入治疗方案将PFS提高2倍多(6.7个月比2个月),中位总生存期提高1倍多(12.4个月比4.7个月)。目前检验这一组合疗法的3期试验预计在今年12月获得主要终点数据。这款ADC的监管申请已经获得FDA的优先审评资格,它可能改变治疗DLBCL的一线治疗标准。

MorphSys/Xencor联合开发的MOR28是一款靶向CD19的单克隆抗体。它目前在2/3期临床试验中与bendamustine联用,治疗R/R DLBCL患者。在2期临床试验中,MOR208与化疗和lenalidomide联用,在治疗R/R DLBCL患者时达到49%的ORR和31%的CR。在3期试验中,MOR208的疗效将与rituximab进行比较,如果MOR208的疗效优于rituximab,它与化疗的组合可能提供一线治疗DLBCL的另一种选择。