SGLT2金矿越挖越大 坎格列净显示慢性肾病疗效

15日,NEJM发表了强生SGLT2抑制剂坎格列净在一个慢性肾病(CKD)的三期临床试验结果。这个叫做CREDENCE的临床试验招募4400位患有CKD(GFR 30-90毫升/分钟/1.73平米体表面)的糖尿病患者,在肾素-血管紧张素抑制剂背景上分别使用坎格列净和安慰剂。平均跟踪2.62年坎格列净比安慰剂降低30%由晚期肾病(ESKD)、肾功能、肾/心脏死亡组成的复合终点、达到试验一级终点,其中ESKD风险降低32%。二级终点收益包括心血管死亡/住院风险下降20%,心衰住院风险下降39%。两组截肢风险类似。

药源解析

CKD是个可能比NASH还要大的市场,据估计10%人口有不同程度CKD。全球每年有500-1000万患者死于肾衰竭,仅美国就有50万患者需要肾透析。但肾一向不如肝、脑、心脏等关键器官受到制药界重视,目前没有针对CKD的药物,主要控制手段是降糖、降压药物。但这个试验中HbA1c降低并不多、只有0.25%,所以收益不太可能来自降糖。坎格列净组血压、体重也低于对照,但这些变化也不显著。肾病与心脏和骨骼关系密切,现在发现肾功能与肠胃、肺功能也偶联在一起。当然严格讲人体是所有器官的综合体,都相互关联。事实上现在有假说认为SGLT2抑制剂的肾收益可能来自对能量代谢和炎症反应的改善,也有证据显示肾微环境的改进、如肾小球内压的降低也可能是疗效来源之一。

SGLT2可能是最低调的靶点之一、算是靶点中的扫地僧。SGLT抑制剂最早作为糖尿病药物开发,后来三个SGLT2抑制剂在大型心血管安全性试验中显示能降低CV风险、主要是心衰风险,说明这很可能是个家族疗效。至少恩格列净已经开始了心衰的三期临床、这也是个新药少见的大适应症,如果成功可能上市成为一类新型心衰药物。今天这个试验表明SGLT2抑制剂可能在CKD治疗中有一席之地,每22个患者用药2.5年可以避免一例一级终点事件、这是非常显著的疗效。虽然现在还不清楚SGLT2到底为何有如此强大势力,但这个当年降糖都不太被看好的机理似乎确实和肥胖一样可能是慢性病的一个总开关。

临床观察曾是早期药物发现的重要途经,但现在已经不是主流模式。虽然氯胺酮、氟苯丙胺这样的发现时有发生,但SGLT2抑制剂这样在心衰、CKD等超大适应症的意外疗效并不常见,这可能是近20年最重要的临床发现之一。这在一定程度上要归功于2007年Steve Nissen对罗格列酮心血管风险的荟萃分析,直接导致FDA对糖尿病、减肥药心血管安全性要求的新政。正是这个要求发现了SGLT2抑制剂的心血管收益,亚组分析显示有肾功能收益,所以才有了在更高危CKD患者的CREDENCE试验。这个试验筛选了一万多患者,历时5年、如果没有安全性试验的临床信号仅凭机理很少有人敢做这样昂贵的大试验。这个事情也反映了现在新药发现还是个靠天吃饭的行当。如果以后有人问你如何找到一个全新机理CKD药物,你可以故作深沉地说恐怕你要首先要上市一类有CV风险的糖尿病药物(i.e., PPAR激动剂)。

虽然现在来自临床偶然发现的药物不常见了,但现在的技术可比以前进步多了、可以更有效地搞清作用机制。化学生物学和基因组学的发展可以快速找到哪个靶点、哪条通路是疗效来源。这个通路上的其它调控节点则可能作为心衰、CKD这样20年才有一个新药上市大病种的新靶点。这个从bench到bedside再回到bench的模式比从动物基因敲除靶点开始的主流模式更有效,希望这个发现能为慢性病患者提供更新药物。