研究发现罗氏CEA-CD3双抗药物治疗结直肠癌产生耐药的最新机制

免疫疗法已经成为一种令人兴奋的癌症治疗手段,然而仅适用于一小部分患者,目前还没有被证实的办法区分哪些人会受益于哪些人不会,也没有办法提高应答者的数量。

肿瘤细胞可以通过改变它们表面的斑点(癌蛋白),以及切断细胞表面的一个关键分子,使新的免疫疗法更难发现它们。

4月14日,一项发表在JournalforImmunotherapyofCancer上、由英国癌症研究所、英国癌症研究所NIHR生物医学研究中心和皇家马斯登共同资助的研究发现,通过评估实验室中生长的微型肿瘤(类器官)内的分子变化,有望确定最有可能对新型免疫疗法 -罗氏在研Cibisatamab(CEA-TCB)双特异性抗体- 产生反应的结直肠癌(CRC)活检样本。

此外,研究人员鉴定了可能与Cibisatamab联合使用的现有药物,使其对更多的患者有效。他们的发现可能有助于提高Cibisatamab的有效性,并为评估患者在实验室是否会对免疫疗法产生反应开辟了道路。

1、CEA - 有希望的结直肠癌靶点

结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡率的第三大常见原因。自从采用抗血管内皮生长因子(VEGF)和抗表皮生长因子(EGFR)靶向治疗以来,转移性CRC患者的总体生存中位数已增加到24个月以上。Trifluridine-tipiracil(TAS102)和多激酶抑制剂regorafenib是最近发展起来的第三种治疗方案,但它们的生存益处很有限。因此,需要新的治疗方法来进一步改善转移性CRC患者的预后。

检查点抑制剂可以显著提高一些肿瘤类型的存活率,包括超突变微卫星不稳定(MSI)CRCs,但检查点抑制剂在微卫星稳定(MSS)CRCs中没有活性。在MSICRCs中大量编码新生抗原的突变被认为可以促进自发免疫反应,细胞毒性CD8+T细胞浸润增加,癌细胞通过上调PD-L1来抑制这种浸润。

不幸的是,只有约5%的转移性CRCs表现出MSI表型。因此,检查点抑制剂的益处目前仅限于一小群CRC患者。

Cibisatamab(CEA-TCB)是一种T细胞双特异性抗体,结合癌细胞上的癌胚抗原(CEA)和T细胞上的CD3。该结构使得Cibisatamab的一只“手臂”附着在CEA上,这种分子存在于几种类型的癌细胞表面,在肠癌中非常常见,因此被用来检测这种疾病;另一只手臂拉过来,激活T细胞,促使其攻击肿瘤。

T细胞重定向双特异性抗体的一个主要优势是,它们可以独立于新生抗原负载介导T细胞对癌细胞的识别。CEA在许多CRC细胞表面过表达,Cibisatamab是一种有前途的非高突变MSSCRCs免疫治疗药物

Cibisatamab在T细胞上有1个CD3ε链的单结合位点和2个CEA结合位点(其调节对细胞表面CEA中高表达的癌细胞的结合亲和力)。这避免了靶向具有低CEA表达水平的健康上皮细胞。通过与癌细胞表面上的CEA和T细胞上的CD3的结合引发T细胞活化,细胞因子分泌和细胞毒性颗粒释放。

I期试验显示,至少两种既往化疗方案失败的CEA表达转移性CRC患者中,分别有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受单药治疗或联合PD-L1抑制抗体治疗后表现出抗肿瘤活性,且放射学收缩。

基于这些结果,CEA是MSSCRC中用于免疫疗法的最有希望的靶抗原之一。

2、跨越耐药性,增强反应

在上述剂量递增试验中,尽管有些患者的治疗剂量低于最终推荐剂量,但反应率仍然表明,有一组肿瘤对治疗具有耐药性。

根据外周血单核细胞的体外杀伤实验,CEA的表达是Cibisatamab敏感性的主要决定因素,因为只有表达中等至高CEA水平的细胞系才容易受到T细胞介导的杀伤。相比之下,Cibisatamab的敏感性与CRC驱动基因如APC、TP53、KRAS和BRAF的突变无关。

鉴于早期试验中有希望的结果,研究人员想找出一些CRC对治疗产生耐药性的原因,并找出使其对更多患者有效的方法。

最近开发的方案允许癌细胞的扩增和长期繁殖,如来自CRC活检的患者衍生的类器官(PDO)。与几十年前建立的癌细胞系相比,PDOs能更好地代表患者肿瘤的生物学特性。所述癌细胞系通常在几十年前建立,并且在长期培养期间经历了变化。此外,从患者身上快速生成模型系统的能力,使疾病阶段和既往治疗历史能够与临床试验新药物的患者相匹配。

该研究中,研究人员从8名CRC患者身上提取了活检样本,并利用ICR开发的一项创新技术,在实验室中培育出他们肿瘤的微型复制品-类器官。

CEA在患者衍生的CRC类器官中具有表达异质性,重要的是,在DLD1或MKN-45细胞中不存在与PDO样品中观察到的相似的表达异质性。这支持PDO比已建立的细胞系更好地代表CRC的分子异质性的观点。

研究小组发现有三组细胞——肿瘤中大多数癌细胞表面CEA水平高的细胞,大多数细胞表面CEA水平低的细胞,以及混合细胞。

在CEA水平较高的肿瘤中,Cibisatamab治疗使其生长速度降低了96%,但在CEA水平较低的肿瘤中仅降低了20%,在CEA水平混合的肿瘤中降低了53%。