Cell Rep:揭示胰岛素分泌受“双开关”控制

Yang JK,et al.From Hyper- to Hypoinsulinemia and Diabetes: Effect of KCNH6 on Insulin Secretion.Cell Rep. 2018 Dec 26;25(13):3800-3810.e6.

为此,研究团队在动物实验中开展了进一步研究。有趣的是,KCNH6基因敲除(KO)或KCNH6基因p.P235突变人源化敲入(KI)小鼠的糖尿病表型特征与该家系糖尿病人一致:从伴有高胰岛素血症的新生儿低血糖,成年后发展为伴有低胰岛素血症的高血糖和糖尿病。在进一步实验研究后发现,来自新生KO小鼠的胰岛细胞内钙浓度增加,伴有胰岛素分泌增加;成年KO小鼠的胰岛不仅细胞内钙浓度升高,而且具有明显的胰岛β细胞内质网应激、细胞凋亡、β细胞质量的丢失和胰岛素分泌减少。通过膜片钳研究发现,这与KCNH6基因p.P235突变导致复极化KCNH6钾离子通道的电生理功能消失有关。因此,研究团队认为,KCNH6钾通道的功能障碍导致β细胞内钙水平增高,短期内过度刺激胰岛素分泌,引起高胰岛素血症和新生儿低血糖。但是长期β细胞内钙水平增高和胰岛素过度分泌,引起β细胞衰竭和凋亡,从而最终导致低胰岛素分泌减少,引起高血糖和糖尿病。



通过本研究,团队揭示了胰岛素分泌实际上是受“双开关”控制,即同时受去极化钾通道KATP和复极化钾通道KCNH6的调节。本研究中新发现的胰岛素分泌“开关”KCNH6基因突变,可导致从新生儿低血糖到成年糖尿病。正如60年前KATP钾通道“开关”用于胰岛素促分泌剂类口服降糖药的开发一样,未来胰岛素分泌的另一个“开关”KCNH6钾通道也将用于糖尿病的新药研发。目前,杨金奎教授正带领团队利用该“开关”作为新药靶点进行药物筛选,已发现一种有降糖作用的传统中药中的活性成分可能是或可通过KCNH6钾通道发挥作用,有望将来开发出新药为糖尿病的治疗提供更有效的途径。

原始出处:


以往研究认为,葡萄糖激发的胰岛β细胞分泌胰岛素是由去极化KATP钾通道介导的,这也是目前胰岛素促分泌剂类口服降糖药的药物靶点,这类药物自1952年开始使用,至今已有60余年的应用历史。杨金奎教授研究团队在一个糖尿病家系中发现,KCNH6 钾通道基因与胰岛素分泌有着很大的关联。这个家系是由研究团队8年前在湖北山区发现的一个大型四代糖尿病遗传家系,家系中同时出现成年高血糖与新生儿低血糖。研究团队对该家系成员中的年轻糖尿病患者进行了全基因组外显子测序,通过大量筛选工作与验证后,发现该家系KCNH6钾通道基因p.P235L杂合突变与糖尿病共分离(即相互关联),而p.P235L突变的新生儿却出现致命性低血糖。这种发现提示复极化KCNH6 钾通道也参与了胰岛素分泌,但是其在体内如何调节胰岛素分泌,作用机制尚不清楚。



近期,北京同仁医院内分泌科杨金奎教授团队在《Cell》子刊《Cell Reports》上发表题为"From Hyper-to Hypoinsulinemia and Diabetes:Effect of KCNH6 on Insulin Secretion"论文。该研究团队经过8年研究,揭示体内胰岛素分泌除了受胰岛β细胞去极化钾通道KATP的调节,也受胰岛β细胞复极化钾通道KCNH6的调节,提出胰岛素分泌受“双开关”控制的理论。